La riduzione del pH e (4.0) asics nimbus 20 non ha avuto alcun effetto su I Na negli ovociti iniettati in acqua (Figg. 2 e 3). Per esaminare l'effetto dell'attivazione del CFTR sugli ASIC, abbiamo prima testato l'effetto di una miscela che eleva i cAMP su ASIC1a / 2a. Dopo l'applicazione di questa miscela che eleva i cAMP, l'Ip normalizzato è diminuito al 92 ± 5,1% (n = 5, p> 0,05) del suo valore prima dell'applicazione della miscela. Negli ovociti che co-esprimono ASIC1a / 2a con CFTR, ASIC1a / 2a I p è stato aumentato del 220 ± 31%. L'applicazione della miscela elevante i cAMP ha prodotto una saturazione della corrente CFTR e non ha influenzato in modo significativo la corrente ASIC1a / 2a protonata ("1665 ± 974 nA senza miscela contro "1502 ± 842 nA con miscela, n = 6, p> 0.05).

Le correnti non si sono saturate a concentrazioni di Na comprese tra 0 e 100 m m. Non abbiamo misurato correnti a concentrazioni di Na più elevate scarpe asics perché l'aumento dell'osmolarità della soluzione cambierà il volume cellulare, che probabilmente attiverà gli ASIC, che sono sensibili agli stimoli meccanici (17). Il motivo per cui CFTR ha aumentato l'interazione del Na con il canale ASIC1a / 2a non è noto. Il CFTR può aumentare la probabilità aperta e l'espressione ASIC. L'espressione ENC negli ovociti porta asics runner ad un aumento della concentrazione citoplasmatica di sodio accompagnata da un potenziale di membrana depolarizzata a causa dell'attività costitutiva del canale.

Abbiamo ipotizzato che il determinante cruciale per gli effetti contrastanti del CFTR sugli ENaC e sugli ASIC potrebbe essere i conseguenti cambiamenti nel potenziale di membrana e nella concentrazione di sale citosolico. Tuttavia, la non interazione di G430F-ASIC2a e CFTR ha escluso questa possibilità (Fig. 8). Questi risultati hanno anche suggerito, poiché il percorso di trasporto del Na attivo (Na / K-ATPase) non è in grado di tenere il passo con la perdita di Na passiva (canale Na, antigene Na / H, ecc.), Portando ad accumulo di Na citosolico e asics gel lyte depolarizzazione del potenziale di membrana eventualmente accompagnato da acidosi, il CFTR non regolerebbe in modo eccessivo gli ASIC per proteggere la funzione neuronale.

Pertanto, la sovraregolazione degli ASIC da parte del CFTR è improbabile a causa di un aumento del citoplasmatico Ca 2 perché gli effetti del citoplasmatico Ca 2 e la regolazione del CFTR sui canali omicultimerica ASIC1a e ASIC2a e il canale eteromultimico ASIC1a / 2a non sono gli stessi (49) Anche nel caso della regolamentazione CFTR dell'ENaC, sono state documentate diverse osservazioni nei tessuti epiteliali. Il canale epiteliale del Na situato nella membrana apicale è attivato nelle vie aeree, polmonari, intestinali, epitelio renale e nei sistemi di espressione eterologa (per la revisione, vedere Rif.13.13-16).

Ma il puzzle è ancora irrisolto. Sebbene gli ASIC siano membri della famiglia ENaC / DEG, ci sono differenze nelle caratteristiche biofisiche e farmacologiche tra ENaC e ASIC, tra cui la loro sequenza molecolare, selettività cationica, conduttanza unitaria, comportamento gating, sensibilità all'amiloride, ecc. Inoltre, le loro risposte a regolatori o modulatori (ad esempio protoni, Ca 2, Mg 2, Na, neuropeptidi, acidi monocarbossilici, infiammazione, ischemia globale, ecc.) sono diversi, anche opposti (per la revisione, vedere Rif. 17 e 58). Non è stata testata la possibilità che la diversa funzione e regolamentazione tra ASIC ed ENaC possano contribuire alle loro diverse interazioni con CFTR.

Le nostre osservazioni secondo cui il tipo selvaggio ma non ”F508-CFTR hanno sovraregolato il asics cumulus 20 canale ASIC1a / 2a accrescono l'idea che il CFTR, funzionando come regolatore di una pletora di trasportatori di membrane plasmatiche, possa anche interagire con le proteine   delle membrane neuronali. Nel sistema nervoso centrale (SNC), la funzione degli ASIC è ancora ipotetica. La funzione primaria degli ASIC nel sistema nervoso centrale può essere quella di rilevare le cadute di pH nel tessuto cerebrale prodotte dal rilascio di neurotrasmettitori in condizioni fisiologiche che partecipano alla regolazione dell'attività sinaptica e in condizioni patofisiologiche, come ischemia cerebrale, convulsioni, epilessia e traumi , in cui si verifica una riduzione del pH dei tessuti.